Tecovirimat et le traitement du monkeypox — Considérations passées, présentes et futures | NEJM

En 1988, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) se propageait rapidement dans le monde entier et dévastait de manière disproportionnée certaines communautés, notamment les homosexuels, les bisexuels et les autres hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Même après que de nouvelles thérapies pharmacologiques prometteuses aient finalement été développées, les processus existants pour approuver leur utilisation chez l’homme étaient douloureusement lents. Sous l’impulsion de la AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP) et d’autres groupes de défense, des scientifiques et des décideurs fédéraux ont travaillé avec les personnes concernées pour trouver une voie à suivre qui concilie deux impératifs éthiques : respecter le droit des personnes atteintes d’une maladie grave d’accéder à un traitement potentiellement bénéfique et en confirmant la responsabilité des milieux de la santé et de la santé publique de veiller à ce que ces traitements soient sûrs et efficaces. Il en a résulté des améliorations au processus de réglementation conçu pour accélérer l’accès et l’approbation des médicaments qui traitent une maladie grave.

Aujourd’hui, 34 ans plus tard, nous sommes confrontés à une situation étrangement similaire. Une épidémie sans précédent de monkeypox est apparue, qui touche actuellement de manière disproportionnée les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes dans de nombreux pays où la maladie n’est pas endémique, y compris les États-Unis. Bien qu’il ne soit pas aussi mortel que le VIH, le monkeypox peut provoquer des maladies graves, notamment une atteinte oculaire, des surinfections des tissus mous et des lésions anogénitales atroces.1 Dans la situation actuelle, il existe un médicament – le tecovirimat, disponible pour une utilisation clinique dans le cadre d’un protocole d’accès étendu (https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/obtaining-tecovirimat.html) – qui pourrait accélérer la résolution de la variole du singe et améliorer les résultats pose pourtant la même énigme : comment gérer l’accès humanitaire à un médicament dont l’innocuité et l’efficacité chez l’homme n’ont pas été établies. Étant donné que la variole et la variole du singe sont causées par le même genre de virus, pour mieux comprendre le rôle que le tecovirimat pourrait jouer dans notre réponse à l’épidémie de variole du singe, il est important de comprendre la base de son approbation par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. pour le traitement de la variole et les lacunes qui subsistent dans les connaissances.

Le tecovirimat est un médicament antiviral qui a été approuvé pour le traitement de la variole en vertu d’un règlement connu sous le nom de «règle animale».2 Cette voie permet l’approbation de médicaments pour des affections graves ou potentiellement mortelles lorsqu’il n’est pas éthique de mener des études d’efficacité chez l’homme et qu’il n’est pas possible de mener des essais sur le terrain pour étudier l’efficacité d’un médicament ou d’un produit biologique. En vertu de la règle animale, l’efficacité est établie sur la base d’études adéquates et bien contrôlées dans des modèles animaux de la maladie ou de l’affection humaine d’intérêt ; la sécurité doit être adéquatement évaluée chez les personnes.

Étant donné que la variole est une maladie éradiquée et que la réalisation d’études d’efficacité chez l’homme ne serait ni éthique ni faisable, la règle animale était la seule voie réglementaire pour approuver un produit pour le traitement de la variole. La variole est une maladie humaine grave et hautement mortelle causée par le virus de la variole, un membre du genre de virus orthopoxvirus. Les études animales utilisant le virus variolique, y compris des modèles de primates non humains, ne sont pas reproductibles de manière cohérente et nécessitent des doses de provocation virale anormalement élevées ; de plus, l’infection par le virus de la variole chez les animaux ne ressemble pas à la variole humaine. De plus, les études sur le virus de la variole présentent des défis de faisabilité importants car la recherche impliquant le virus est limitée à deux laboratoires de confinement maximum situés aux États-Unis et en Russie.

Par conséquent, l’efficacité du tecovirimat pour le traitement de la variole a été établie, et le médicament approuvé, sur la base d’études sur des modèles animaux utilisant des orthopoxvirus apparentés – en particulier, des primates non humains infectés par le virus du monkeypox et des lapins infectés par le virus du rabbitpox. Dans ces études, les taux de survie étaient nettement plus élevés chez les animaux ayant reçu du técovirimat que chez ceux ayant reçu un placebo. L’innocuité chez l’homme a été évaluée en évaluant les effets indésirables chez des volontaires sains ayant reçu du técovirimat. La dose recommandée de técovirimat pour le traitement de la variole chez l’homme a été établie en comparant les concentrations plasmatiques du médicament chez des volontaires sains avec celles de modèles animaux à des doses qui se sont avérées pleinement efficaces contre le monkeypox et le rabbitpox. La durée recommandée du traitement chez l’homme était également basée sur les résultats d’études chez l’animal et chez des personnes en bonne santé.

Contrairement à la variole, la variole du singe reste endémique dans certaines parties du monde (principalement en Afrique occidentale et centrale), et les chercheurs peuvent concevoir des essais cliniques qui seraient à la fois éthiques et réalisables. Bien qu’il existe des rapports de cas d’utilisation du tecovirimat pour traiter des patients atteints de monkeypox et d’autres infections à orthopoxvirus non variolique, ces données sont insuffisantes pour démontrer l’efficacité. Les études animales peuvent être convaincantes,3 mais l’efficacité observée chez l’animal ne se traduit pas toujours directement par l’efficacité observée chez l’homme lors d’essais cliniques ultérieurs.4 Les données sur l’innocuité du tecovirimat pourraient être obtenues auprès de personnes atteintes de la variole du singe plutôt qu’auprès de volontaires en bonne santé. Ainsi, des études chez l’homme atteint de monkeypox sont à la fois nécessaires et possibles.

À cette fin, et avant le début de l’épidémie actuelle, les National Institutes of Health (NIH) avaient lancé la planification d’un essai contrôlé randomisé (ECR) en République démocratique du Congo (RDC) pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du técovirimat. dans le traitement du monkeypox. Cependant, l’épidémie mondiale actuelle implique un clade de virus du monkeypox différent de celui qui provoque généralement l’infection par le monkeypox en RDC, et certaines des manifestations cliniques de l’épidémie actuelle (atteinte importante des muqueuses anogénitales et orales avec une douleur intense qui en résulte) et les populations affectées au cette fois (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) diffèrent de ceux des pays où le monkeypox est endémique.1 Par conséquent, le NIH développe également un ECR basé aux États-Unis pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du tecovirimat pour le traitement de la variole du singe. Cet essai sera mené par le AIDS Clinical Trials Group, le réseau de recherche créé à la fin des années 1980 pour évaluer rapidement l’innocuité et l’efficacité des médicaments antirétroviraux contre l’infection par le VIH. Nous prévoyons que ces essais fourniront les données nécessaires à la prise de décision clinique et réglementaire aux États-Unis.

Nous reconnaissons que la variole du singe peut provoquer une maladie grave et que le técovirimat s’est avéré efficace dans des modèles animaux de variole du singe et a un profil d’innocuité acceptable chez les personnes en bonne santé. Par conséquent, alors que les ECR sont en cours de développement, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et la FDA ont travaillé ensemble pour rationaliser le processus d’accès élargi en réduisant la paperasserie et la collecte de données,5 et nous continuerons à affiner ces mécanismes avec la contribution des fournisseurs de soins de santé utilisant ce processus. En parallèle, nous pensons qu’il reste essentiel de mener des ECR aux États-Unis pour déterminer si le tecovirimat est un traitement sûr et efficace de la variole du singe, en particulier compte tenu de la présentation clinique de la maladie dans l’épidémie actuelle. Comme c’était le cas avec les antirétroviraux pour le VIH dans les années 1980, sans données provenant d’ECR, nous ne saurons pas si le técovirimat serait bénéfique, nocif ou n’aurait aucun effet sur les personnes atteintes de la variole du singe. Le CDC, la FDA et le NIH continueront de travailler ensemble pour fournir un accès au tecovirimat à des fins compassionnelles tout en évaluant de manière appropriée son innocuité et son efficacité dans les ECR.

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