Synthetic Mouse Embryo Models From Stem Cells

Sans œuf, sperme ou utérus : des modèles d’embryons synthétiques peuvent permettre la croissance d’organes pour la transplantation

Crédit : Institut Weizmann des sciences

Sans œuf, sans sperme ni utérus : des modèles d’embryons synthétiques de souris créés uniquement à partir de cellules souches

Un ovule rencontre un spermatozoïde – c’est une première étape nécessaire au début de la vie. Dans la recherche sur le développement embryonnaire, c’est aussi une première étape courante. Cependant, dans une nouvelle étude publiée le 1er août 2022, dans la revue Cellule, des chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences ont développé des modèles d’embryons synthétiques de souris en dehors de l’utérus en commençant uniquement par des cellules souches cultivées dans une boîte de Pétri. Cela signifie qu’ils sont cultivés sans l’utilisation d’œufs fécondés. Cette méthode ouvre de nouveaux horizons pour étudier comment les cellules souches forment divers organes dans l’embryon en développement. Elle permettra peut-être un jour de cultiver des tissus et des organes destinés à la transplantation à l’aide de modèles d’embryons synthétiques.

Une vidéo montrant un modèle d’embryon synthétique de souris au jour 8 de son développement ; il a un cœur qui bat, un sac vitellin, un placenta et une circulation sanguine émergente.

“L’embryon est la meilleure machine à fabriquer des organes et la meilleure bio-imprimante 3D – nous avons essayé d’imiter ce qu’il fait”, explique le professeur Jacob Hanna du département de génétique moléculaire de Weizmann, qui dirigeait l’équipe de recherche.

Hanna explique que les scientifiques savent déjà comment restaurer les cellules matures à la “souche”. En fait, les pionniers de cette reprogrammation cellulaire ont remporté un prix Nobel en 2012. Cependant, aller dans le sens inverse, c’est-à-dire amener les cellules souches à se différencier en cellules spécialisées du corps, sans parler de former des organes entiers, s’est avéré beaucoup plus difficile.

« Jusqu’à présent, dans la plupart des études, les cellules spécialisées étaient souvent difficiles à produire ou aberrantes, et elles avaient tendance à former un méli-mélo au lieu de tissus bien structurés adaptés à la transplantation. Nous avons réussi à surmonter ces obstacles en libérant le potentiel d’auto-organisation codé dans les cellules souches.

Chercheurs sur les embryons synthétiques de souris

(De gauche à droite) : Dr Noa Novershtern, Prof. Jacob Hanna, Alejandro Aguilera-Castrejon, Shadi Tarazi et Carine Joubran. Crédit : Institut Weizmann des sciences

L’équipe d’Hanna s’est appuyée sur deux avancées précédentes dans son laboratoire. L’une était une méthode efficace pour reprogrammer les cellules souches à un état naïf – c’est-à-dire à leur stade le plus précoce – lorsqu’elles ont le plus grand potentiel de se spécialiser dans différents types de cellules. L’autre, décrite dans un article scientifique en La nature en mars 2021, était le dispositif contrôlé électroniquement que l’équipe avait développé au cours de sept années d’essais et d’erreurs pour la croissance d’embryons naturels de souris en dehors de l’utérus. L’appareil maintient les embryons baignés dans une solution nutritive à l’intérieur de béchers qui se déplacent en continu, simulant la façon dont les nutriments sont fournis par le flux sanguin vers le placenta, et contrôle étroitement l’échange d’oxygène et la pression atmosphérique. Dans la recherche précédente, l’équipe avait utilisé avec succès cet appareil pour faire pousser des embryons naturels de souris du jour 5 au jour 11.

C’est ainsi que des modèles d’embryons synthétiques de souris ont été cultivés en dehors de l’utérus : une vidéo montrant l’appareil en action. Des béchers en mouvement continu simulent l’apport naturel de nutriments, tandis que l’échange d’oxygène et la pression atmosphérique sont étroitement contrôlés.

Dans la nouvelle étude, l’équipe a entrepris de développer un modèle d’embryon synthétique uniquement à partir de cellules souches de souris naïves cultivées pendant des années dans une boîte de Pétri, évitant ainsi de commencer par un œuf fécondé. Cette approche est extrêmement précieuse car elle pourrait, dans une large mesure, contourner les problèmes techniques et éthiques liés à l’utilisation d’embryons naturels dans la recherche et la biotechnologie. Même dans le cas des souris, certaines expériences sont actuellement irréalisables car elles nécessiteraient des milliers d’embryons, alors que l’accès à des modèles dérivés de cellules embryonnaires de souris, qui poussent par millions dans des incubateurs de laboratoire, est pratiquement illimité.

“L’embryon est la meilleure machine à fabriquer des organes et la meilleure bio-imprimante 3D – nous avons essayé d’imiter ce qu’il fait.”

Avant de placer les cellules souches dans l’appareil, les chercheurs les ont séparées en trois groupes. Dans l’un, qui contenait des cellules destinées à se développer elles-mêmes en organes embryonnaires, les cellules ont été laissées telles quelles. Les cellules des deux autres groupes ont été prétraitées pendant seulement 48 heures pour surexprimer l’un des deux types de gènes : les régulateurs maîtres du placenta ou du sac vitellin. “Nous avons donné à ces deux groupes de cellules une impulsion transitoire pour donner naissance à des tissus extra-embryonnaires qui soutiennent l’embryon en développement”, explique Hanna.

Développement de modèles synthétiques d'embryons de souris

Développement de modèles d’embryons synthétiques du jour 1 (en haut à gauche) au jour 8 (en bas à droite). Tous leurs premiers organes progéniteurs s’étaient formés, y compris un cœur battant, une circulation sanguine émergente, un cerveau, un tube neural et un tractus intestinal. Crédit : Institut Weizmann des sciences

Peu de temps après avoir été mélangés à l’intérieur de l’appareil, les trois groupes de cellules se sont réunis en agrégats, dont la grande majorité n’a pas réussi à se développer correctement. Mais environ 0,5% – 50 sur environ 10 000 – ont ensuite formé des sphères, dont chacune est devenue plus tard une structure allongée ressemblant à un embryon. Comme les chercheurs avaient étiqueté chaque groupe de cellules avec une couleur différente, ils ont pu observer la formation du placenta et des sacs vitellins à l’extérieur des embryons et le développement du modèle se dérouler comme dans un embryon naturel. Ces modèles synthétiques se sont développés normalement jusqu’au jour 8,5 – près de la moitié de la gestation de 20 jours de la souris – stade auquel tous les premiers progéniteurs d’organes se sont formés, y compris un cœur battant, une circulation des cellules souches sanguines, un cerveau avec des plis bien formés, un système nerveux tube et un tractus intestinal. Par rapport aux embryons naturels de souris, les modèles synthétiques affichent une similitude de 95 % à la fois dans la forme des structures internes et dans les modèles d’expression génique des différents types de cellules. Les organes vus dans les modèles donnaient toutes les indications d’être fonctionnels.

Embryon de souris Jour 8

Jour 8 de la vie d’un embryon de souris : un modèle synthétique (en haut) et un embryon naturel (en bas). Les modèles synthétiques ont affiché une similitude de 95 % à la fois dans la forme des structures internes et dans les modèles d’expression génique des différents types de cellules. Crédit : Institut Weizmann des sciences

Pour Hanna et d’autres chercheurs sur les cellules souches et le développement embryonnaire, l’étude présente un nouveau domaine : “Notre prochain défi est de comprendre comment les cellules souches savent quoi faire – comment elles s’auto-assemblent en organes et trouvent leur chemin vers leurs points assignés à l’intérieur d’un embryon. Et parce que notre système, contrairement à un utérus, est transparent, il peut s’avérer utile pour modéliser les défauts de naissance et d’implantation des embryons humains.

En plus d’aider à réduire l’utilisation d’animaux dans la recherche, les modèles d’embryons synthétiques pourraient à l’avenir devenir une source fiable de cellules, de tissus et d’organes pour la transplantation. « Au lieu de développer un protocole différent pour cultiver chaque type de cellule – par exemple, celles du rein ou du foie – nous pourrons peut-être un jour créer un modèle synthétique de type embryonnaire, puis isoler les cellules dont nous avons besoin. Nous n’aurons pas besoin de dicter aux organes émergents comment ils doivent se développer. L’embryon lui-même le fait mieux.

Méthode innovante de croissance de modèles d'embryons de souris synthétiques à partir de cellules souches

Un diagramme montrant la méthode innovante de culture de modèles synthétiques d’embryons de souris à partir de cellules souches – sans ovule, ni sperme ni utérus – développée dans le laboratoire du professeur Jacob Hanna. Crédit : Institut Weizmann des sciences

Référence : “Post-Gastrulation Synthetic Embryos Generated Ex Utero from Mouse Naïve ESCs” par Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrejon, Carine Joubran, Nadir Ghanem, Shahd Ashouokhi, Francesco Roncato, Emilie Wildschutz, Montaser Haddad, Bernardo Oldak, Elidet Gomez-Cesar 1 août 2022, Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2022.07.028

Cette recherche a été codirigée par Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrejon et Carine Joubran du département de génétique moléculaire de Weizmann. Les participants à l’étude comprenaient également Shahd Ashouokhi, le Dr Francesco Roncato, Emilie Wildschutz, le Dr Bernardo Oldak, Elidet Gomez-Cesar, Nir Livnat, Sergey Viukov, Dmitry Lokshtanov, Segev Naveh-Tassa, Max Rose et le Dr Noa Novershtern de la génétique moléculaire de Weizmann. Département; Montaser Haddad et le professeur Tsvee Lapidot du département d’immunologie et de biologie régénérative de Weizmann ; le Dr Merav Kedmi du département des installations centrales des sciences de la vie de Weizmann ; le Dr Hadas Keren-Shaul du Centre national de médecine personnalisée Nancy et Stephen Grand Israel ; et le Dr Nadir Ghanem, le Dr Suhair Hanna et le Dr Itay Maza du Rambam Health Care Campus.

Les recherches du professeur Jacob Hanna sont soutenues par le Dr Barry Sherman Institute for Medicinal Chemistry; l’Institut Helen et Martin Kimmel pour la recherche sur les cellules souches; et Pascal et Ilana Mantoux.



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